RESPUESTA INMUNE EN LA PERIODONTITIS
La respuesta inmune ha sido uno de los pilares fundamentales donde se basó el concepto patogénico de la enfermedad periodontal. En la década de los años 90 se postuló que las bacterias son esenciales para el inicio de la enfermedad periodontal, pero que existen factores como el tabaquismo y los de índole genética que pueden ser determinantes de la diferente expresión clínica y severidad de los distintos tipos de periodontitis. Las bacterias causan la destrucción tisular activando diversos componentes del sistema inmune del paciente, jugando no solo una función de protección sino también de defensa al mismo tiempo que serán en algún grado responsable de la destrucción en las diferentes etapas inflamatorias de la enfermedad.
Fig. Periodontopatógenos implicados en la infección.
Los mecanismos de actuación de los factores de virulencia son directos por invasión de los tejidos produciendo sustancias nocivas que llevaran a la muerte celular e indirectos por la activación de células inflamatorias que sean capaces de producir y liberar una serie de mediadores que actúan sobre efectores, con una potente actividad pre inflamatoria. Todo esto se realiza de una manera secuencial en la que a la microbiota patógena sucede la actuación de los neutrófilos que irán a defender y fagocitar. Si la defensa es adecuada sucederá una gingivitis y una enfermedad limitada, pero si es al contrario habrá una penetración bacteriana que tiene una actuación no solo a nivel sistémico (cardiopulmonar, renal etc.) Sino hacia la periodontitis que pasará por diversas etapas y grados de severidad. Se llega con ello a la actuación del eje linfocito-monocito y a la liberación de los mediadores inflamatorios y citoquinas que destruirán el tejido, expresado clínicamente por la formación de la bolsa periodontal y la pérdida de hueso que a su vez volverán a cerrar el círculo y aumentarán la presencia de la microbiota patógena. En todo este esquema aparecerán los factores de riesgo tanto ambientales como adquiridos (diabetes, tabaquismo) y los factores genéticos.
Fig. Esquema patogénico del proceso destructivo
Sin embargo, no está explicado el papel del hospedador en su totalidad así como lo que determina la susceptibilidad, tasa de progresión y el tratamiento y recidiva del proceso. Aquí el genotipo positivo o negativo juega un importante papel en la expresión clínica de la enfermedad.
Fig. Relación entre severidad de la enfermedad y el genotipo.
INFILTRADO INFLAMATORIO
En salud el epitelio del surco y de unión evita la invasión bacteriana actuando como una barrera efectiva a la entrada de las mismas o de sus productos. El flujo continuo de limpieza (autoclisis) de la saliva, junto con los anticuerpos y el flujo gingival crevicular actuarán como mecanismos defensivos ante la infección.
La entrada de las bacterias o de sus productos favorece la llegada al
tejido conectivo provocando una vasodilatación e inflamación de los
vasos sanguíneos. El aumento en el número de neutrófilos que van a
migrar a través del epitelio de unión, llegará a formar una parte
principal del infiltrado inflamatorio, al mismo tiempo que las células
más coronales del epitelio de unión comienzan a proliferar con lo
que se va a iniciar la formación de bolsa periodontal. En el infiltrado
también existen macrófagos que aumentarán en la evolución de la
a periodontitis.
Fig. Etiopatogenia de la periodontitis
Al principio, en los primeros estados, el infiltrado está dominado por linfocitos T, CD4+, Th 1y Th 2. Después hay un aumento en el número de células B y plasmáticas. El movimiento y posterior desplazamiento de los leucocitos desde los vasos hasta los tejidos está regulado por diferentes tipos de moléculas.
Los lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias actúan sobre las células como macrófagos, linfocitos, fibroblastos y osteoblastos/osteoclastos.
La proteína de unión al LPS forma un conjunto con este permitiendo su unión a un receptor específico el CD14, presente en los monocitos. La activación del receptor CD14, producirá la secreción de moléculas pre inflamatorias como la IL1, IL6, TNF, PGE2 . Estas moléculas a su vez, liberan los mediadores secundarios de la inflamación, como el factor de activación de plaquetas (PAF), bradiquinina e histamina (aminas bioactivas) y las prostaglandinas.
Se ha especulado que la presencia de niveles altos de CD14 en pacientes con enfermedad periodontal al compararse con sujetos sanos podría sugerir una relación con la exposición crónica al LPS (34). El complemento y su activación en forma de cascada con cerca de 30 proteínas tanto en su vía clásica como alternativa tienen como un primer efecto la opsonización de las bacterias por los anticuerpos, posibilitando la destrucción bacteriana. La vía clásica se activa por el complejo antígeno-anticuerpo y la vía alternativa se inicia por LPS u otros productos bacterianos que van a producir la ruptura directa del C3 e iniciar la activación de la cascada.
Las bacterias implicadas en la enfermedad periodontal tienen diferentes mecanismos para evadir al sistema de complemento e incluso algunas poseen una actividad proteolítica en su superficie celular que es capaz de degradar a ciertos componentes del sistema del complemento como C3 y C5. También tienen la capacidad de liberar al medio, moléculas capaces de unirse al complemento, de manera que la actividad sobre la bacteria se vea disminuida. Bacterias como Pg y Aa presentan estructuras hidrocarbonadas con gran poder antigénico que desarrolle una respuesta importante de Ig G2.
Los neutrófilos es uno de los mecanismos más importantes y también de los primeros a nivel defensivo local. Estas células salen de los vasos sanguíneos inflamados y migran desde la micro circulación del tejido conectivo gingival hacia el epitelio de unión. En su trayecto realizan funciones de fagocitosis y destrucción bacteriana con lo que al actuar como un mecanismo defensivo impedirán la extensión lateral y apical de la placa.
En esta migración hay dos mecanismos que la regulan, por un lado la expresión de moléculas de adhesión en las células epiteliales y una nueva familia de citoquinas de bajo peso molecular, las quimioquinas, que ejercen atracción sobre diferentes tipos de leucocitos como la IL-8(atrae neutrófilos), MCP-1 (atrae macrófagos) y RANTES (que atrae macrófagos y linfocitos T especialmente del subtipo Th1).
Las moléculas de adhesión intercelular actúan en la interrelación entre leucocitos y queratinocitos expresando receptores tipo integrinas que se encuentran en la superficie de los leucocitos. Las quimioquinas también actúan reclutando y activando en forma selectiva los leucocitos en el lugar de la inflamación.
Algunas bacterias periodontopatógenas PG y Aa son capaces de evadir a los neutrófilos los cuales se desgranularán liberando proteasas de las bacterias, producirán la degradación de la matriz extracelular. En enfermedades en los que los neutrófilos están alterados sea en su cantidad como su cualidad (neutropenia cíclica, síndrome de Chediak-Higashi) o inducidas por drogas (penicilina, femilbutazona etc.) se presenta una alta tasa de destrucción periodontal.
Los anticuerpos son producidos por las bacterias que activan a las células plasmáticas y se presentan como respuesta a la entrada de antígenos bacterianos. Sin embargo los niveles de anticuerpos generados contra las bacterias no se correlacionan significativamente con el estado inflamatorio periodontal.
La destrucción del tejido óseo es en gran parte estimulada por la liberación de prostanglandinas. Se ha visto una asociación positiva entre los niveles de PGE 2 en el fluido crevicular y el aumento de la severidad y agresividad de la enfermedad. El macrófago gingival activado por LPS va a producir altos niveles de PGE 2junto con las citoquínas producidas por macrófagos que también liberan PGE2.
El resultado final es la estimulación de los osteoclastos, la pérdida del tejido conectivo de inserción, el hueso y el tejido conectivo gingival.
La destrucción de la matriz de tejido conectivo se lleva a cabo por las metaloproteinasas que van a ser sintetizadas por monocitos, macrófagos, queratinocitos y células endoteliales. Las MMPs son una familia de proteinasas dependientes de Zn2+ y Ca2+ capaces de degradar la mayoria, sino todas, los componentes de la matriz extracelular. Se van a clasificar en colagenasas intersticiales (MMP-1, 8, 13), gelatinasas (MMP2 y 9), estromalisinas (MMP3, 10, 11), enamelisinas (MMP-20),matrilisinas (MMP-7)y las MMP tipo membrana (MMP 14,15,16 y 17) (35).Laregulación de ellas es en gran medida realizada por IL-1, TNF y Pg. Los patógenos periodontales median la degradación del tejido conectivo durante el desarrollo de la enfermedad periodontal.
Estas enzimas son expresadas en niveles bajos en los tejidos pero pueden sobre-expresarse durante el desarrollo embrionario y durante los procesos de remodelación de los tejidos, en los procesos inflamatorios, durante la invasión tumoral y en las metástasis. Como ocurre con otras proteasas, las MMPs se secretan como pro-formas inactivas que se activan tras digestión proteolítica y que están fuertemente reguladas mediante inhibidores específicos de tejidos (TIMPS).
La regulación de la actividad de las MMPs puede ser a cuatro niveles:
1. Regulación de la transcripción de los genes de las MMPs; además de la regulación específica de cada una de ellas por distintos factores, se ha visto que el LPS, las proteinasas de microorganismo s y las lectinas pueden jugar un papel importante en la regulación de la transcripción de las MMPs. La regulación de muchas MMPs se realiza principalmente en la transcripción, donde la expresión de dichas MMPs es regulada por citoquinas y factores de crecimiento como: IL-1b, IL-la, TNF-a,TGF-b/EGF,PDGF. La IL-1 y el TNF-a están presentes en el FGC en localizaciones inflamadas con concentraciones significativas fisiológicamente.
2. Activación del precursor: El estado de latencia puede ser mantenido, al menos en parte, por un enlace de coordinación de una Cys con el Zn2+. La ruptura de dicha unión es un pre-requisito para su activación y puede conseguirse mediante distintas vías. Posteriormente la enzima cataliza una autolisis hasta dar lugar a la forma totalmente procesada.
3. Diferencias en la especificidad hacia el sustrato (8): Teóricamente todas son capaces de romper gelatinas y fibronectinas a la misma velocidad y la mayoría rompen colágeno IV y V a altas temperaturas, pero existen especificidades, a grandes rasgos las colagenasas degradan principalmente colágeno fibrilar, las estromalisinas proteoglicanos y glicoproteínas y las gelatinasas colágeno no fibrilar o desnaturalizado.
4. Inhibidores de MMPS : Las a-macro globulinas, particularmente la a2-macroglobulina tienen un papel importante en la regulación de la actividad de las MMPs. Las MMPs activadas son inhibidas por los TIMPs, que forman complejos bimoleculares mediante uniones no covalentes con la forma activa, pero también en algunas ocasiones con los precursores. Los TIMPs actúan por eliminación de las proteinasas y por bloquear las reacciones de autolisis que dan lugar a su activación. El inhibidor de las metaloproteinasas (TIMP-1) se encuentra en células similares a los macrófagos distribuidos por el tejido y ocasionalmente en células del estroma. El TIMP-1 inhibe, bien por disminución de la actividad de las MMPs, bien por disminución de la activación del precursor a las colagenasas intersticiales y a la MMP-9, mientras que el TIMP-2 es específico de la MMP-2.
Estudios recientes permiten sugerir que la degradación de tejido periodontal solo puede ocurrir en pacientes o en sitios donde el nivel de inhibidores de metaloproteinasas sea bajo, y el nivel de metaloproteinasas sea alto (40). Es posible esperar que un período de destrucción periodontal se encuentre correlacionado con un desbalance entre la expresión de metaloproteinasas y sus inhibidores, y este desbalance biológico podría ser un significativo marcador de destrucción en la periodontitis. El asumir que la acumulación de leucocitos pueda contribuir a una mayor producción de MMPs puede explicarnos en parte la destrucción que se produce en la periodontitis y se ha visto que la masiva infiltración inflamatoria, predominantemente de Linfocitos T y Macrófagos, es crítica para el progreso de la enfermedad, ya que liberan citoquinas y producen o estimulan la producción de MMPs por células del entorno. La interacción de estas células inflamatorias contribuye directamente a la sobreproducción local de MMPs.
Las metaloproteinasas son producidas por muchas células bajo el control de factores de crecimiento y citoquinas. El origen celular de las MMPs involucradas en la enfermedad periodontal no está claro, así en el fluido crevicular se ha observado actividad colagenolítica, probablemente del tipo PMN (8,42),aunque cabe la posibilidad, que la actividad de colagenasas de neutrófilos en CGF sea un artefacto debido a la la tisis de PMN durante el procesamiento de las muestras. Otros autores afirman que las MMPs de fibroblastos gingivales, células epiteliales y macrófagos, que responden a citoquinas, factores de crecimiento y varios mediadores inflamatorios son más probablemente las causantes de la degradación de la matriz extracelular durante la progresión de la enfermedad periodontal.
Se ha visto que las citoquinas pueden regular la expresión de MMPs y además estas últimas son capaces de regular la acción de las primeras de forma que MMP-1 y MMP-8 ven incrementada su expresión con IL-1b, TNF-a, PDGF, TGF-a, EGF, bFGF, NGF y salvo algunas excepciones es anulado ese efecto con TGT-b e INF-g. La expresión de MMP-13 en células del epitelio periodontal es incrementada por TNF-a, TGF- a y TGF-b. La MMP-2 en cultivos se expresa constitutivamente y responde de forma moderada a factores de crecimiento como TGT-b e INF-g. En cuanto a la MMP-9 su expresión es inducida por factores de crecimiento: TGT-b e INF-g. MMP-3 en células del estroma puede ser constitutiva o puede ser expresada tras la inducción por factores de crecimiento, citoquinas (IL-1, EGF,TNF-a, PDGF,TGF-a, bFGF, NGF) y salvo algunas excepciones es anulado ese efecto con TGT-b e INF-g. El TIMP-1 ve su expresión incrementada por factores de crecimiento y citoquinas (EGF,TNF-a, IL-1 TGF-b, IL-10). Mientras que TIMP-2 ve su expresión disminuida por TGF-b (8). La IL-6 incrementa los TIMPs .
MECANISMOS APOPTÓTICOS EN LA PERIODONTITIS
La apoptósis es una muerte celular programada y siendo un proceso fisiológico del desarrollo embrionario y participe de la homeostasis de los tejidos, también es un suceso que acontece en la respuesta inmune. En esta actuación la célula participa activamente en su propio proceso destructivo y siendo conveniente para la supervivencia del organismo se convierte en una respuesta importante en la periodontitis. Al entrar la célula en apoptósis se presentan una serie de cambios morfológicos localizados en diferentes estructuras de la misma, como condensación citoplasmática y nuclear y ruptura del ADN en fragmentos internuclosomales. En su estado final la célula presenta una fragmentación en los llamados 11 "cuerpos apoptóticos" que se eliminan por las células fagocíticas sin producir inflamación ni daño celular. En la necrosis a diferencia de la apoptosis se desencadena una reacción inflamatoria de células y del tejido circundante entre las que se encuentran gran cantidad de enzimas proteolíticas. Una de las técnicas que se utiliza para detectar la fragmentación del DNA por las endonucleasas, durante el proceso apoptótico, es la técnica del TUNEL.
En la membrana plasmática de la célula hay unos receptores que van a regular la apoptósis como Fas (CD95) y Fas ligando (FasL).
FasL puede inducir apoptosis en aquellas células que expresan el receptor Fas. Otro de los mecanismos implicados en la apoptosis celular es la activación de una serie de proteínas citosólicas conocidas como caspasas. La familia de las caspasas son proteasas tipo cisteína que se sintetizan como proenzimas inactivas que son procesadas en las células que sufren apoptosis.
La caspasa 3 es una proteasa clave que se activa en el proceso de la apoptosis. La forma caspasa 3 activa esta presente en las células que están experimentando apoptosis.
Hoy dia no es posible atribuir la etiología de la periodontitis a un agente bacteriano específico, sin embargo hay una serie de bacterias que van a desarrollar un papel esencial en la iniciación y desarrollo de la enfermedad. La periodontitis en humanos se asocia con anaerobios Gram (-) (55), aunque solo son un grupo entre 10 y 15 los causantes de la enfermedad. El nombre de patógeno periodontal se asigna a aquellas bacterias que tienen mecanismos específicos de alteración de los sistemas de defensa del hospedador causando destrucción tisular periodontal. Las bacterias asociadas a los diferentes tipos de periodontitis son Aetinobacillus actinomycetemeomitans (Aa), P gingivalis (Pg), B.Forshytus (Bf), P intermedia (Pi), algunas especies de Capnocitophaga, Campilo-bacter restus (Cr), eikerella Couroders (Ec), Espiroquetas, Fusobacterium nucleatum (Fn) y Eubacterium.
En la periodontitis se produce la liberación de endotoxina o lipopolisacáridos (LPS) que inducen la síntesis de citoquinas proinflamatorias por los macrófagos. Estas citoquinas (IL 8, IL 6, IL 1_) aumentan en el fluido crevicular y tejido conectivo gingival de pacientes con periodontitis y actuando en forma activa en la patogénesis de los diferentes tipos de periodontitis.
Así pues los periodontopatógenos liberan antígenos y LPS y el hospedador responde con los PMNs y Anticuerpos. Esta respuesta inmunoinflmatoria se caracteriza por mediadores de la inflamación como son las citoquinas y prostanglandinas que actúan sobre el tejido conectivo y hueso expresándose clínicamente con los signos de la periodontitis. A todo este esquema general se añaden los factores genéticos del hospedador.
Junto a estos últimos se añaden factores de riesgo como diabetes, tabaquismo y otros que modularán la enfermedad y su manifestación clínica
BIBLIOGRAFÍA 1. Sigusch B., Klinger G. Glokmann E, y Simon H.U. Early - onset and Adult periodontitis associated with abnormal cytokine Production by activated T Lymphocytes. J. Periodont. 1998: 10: 967-78.
BOLSA PERIODONTAL
La palabra periodontal significa literalmente "alrededor del diente".
Las enfermedades periodontales, también conocidas como enfermedades
gingivales, son infecciones bacterianas graves que destruyen las encías
y los tejidos que rodean la boca. Las caries, o cavidades, del diente
afectan solamente al diente.
Las enfermedades periodontales afectan a los huesos que rodean al diente,
las encías, las capas que cubren las raíces de los dientes y la membrana
del diente. Al dentista especializado en las enfermedades periodontales se
lo denomina periodoncista. Si no se trata la inflamación, la enfermedad
continuará y los huesos subyacentes que rodean a los dientes se
desintegrarán, y ya no podrán mantener a los dientes en su lugar.
Es la profundización patológica del surco gingival, es decir, una fisura
Es la profundización patológica del surco gingival, es decir, una fisura
un aumento del margen gingival, pero sin migración apical del epitelio de
unión. El llamarle “bolsa falsa” o “pseudo bolsa” solo dice que es una bolsa
periodontal.
· BOLSA PERIODONTAL: profundización patológica del surco gingival por
· BOLSA PERIODONTAL: profundización patológica del surco gingival por
migración apical del epitelio de unión a lo largo de la raíz, perdiendo a
inserción del ligamento periodontal y la altura ósea.
Por el número de caras afectadas en un diente pueden ser:
Por el número de caras afectadas en un diente pueden ser:
BOLSA SIMPLE: abarca una cara del diente.
BOLSA COMPUESTA: la que abarca dos o más caras del diente. La base
de la bolsa está en comunicación directa con el margen gingival de cada
una de las caras afectadas.
BOLSA COMPLEJA: la que abarca una superficie diferente al sitio
BOLSA COMPLEJA: la que abarca una superficie diferente al sitio
marginal donde se originó. Tienen una forma espirilada ya que se desarrolla
envolviendo la raíz del diente.
Por la posición del fondo de la bolsa y la cresta ósea pueden ser:
Por la posición del fondo de la bolsa y la cresta ósea pueden ser:
BOLSA SUPRAOSEA: el fondo de la bolsa está por arriba de la cresta ósea.
BOLSA ULTRAOSEA: el fondo de la bolsa está por debajo de la cresta ósea
BOLSA ULTRAOSEA: el fondo de la bolsa está por debajo de la cresta ósea
o dentro del defecto óseo.
Es un saco ó bolsa formada por un lado por la raíz del diente y por el otro,
Es un saco ó bolsa formada por un lado por la raíz del diente y por el otro,
por la encía. Esta bolsa se llena de placa bacteriana cargada de bacterias.
Estas bacterias producen: Enzimas (sustancias activas) capaces de
destruir el hueso. Una irritación permanente de las encías, que las hace
estar sangrantes, rojas y aumentadas de tamaño. La gradual destrucción
del hueso produce un aumento en profundidad de la bolsa periodontal,
complicando más el cuadro. La calcificación de la placa bacteriana
produce sarro, que se adhiere a la raíz del diente y tapona la parte
superior de la bolsa dificultando su cepillado.
El proceso avanza lentamente, produciendo la destrucción progresiva
El proceso avanza lentamente, produciendo la destrucción progresiva
del hueso que sustenta los dientes hasta que de pronto aparece la
MOVILIDAD DENTAL. Tratamiento y prevención de la enfermedad
periodontal Información al paciente de cómo se produce la enfermedad,
y de la importancia del cepillado correcto para eliminar los gérmenes
de las bolsas. Control mecánico de la placa bacteriana mediante unas
técnicas de cepillado correctas. Control químico de la placa bacteriana,
fundamentalmente por medio de un antiséptico, la clorhexidina, bien
en forma de líquido ó gel. Limpiezas de boca (detartrajes) para eliminar
el sarro. Raspajes de las bolsas periodontales para eliminar todas las
superficies tóxicas de la misma y facilitar la creación de un tejido sano.
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